Die beiden wichtigsten Flüsse der Region sind der Main und die Regnitz als dessen Hauptzufluss. Nebenflüsse der beiden in Franken sind Tauber, Pegnitz, Rednitz und Fränkische Saale, die Jagst im hohenlohischen Teil Baden-Württembergs und die Altmühl in Mittelfranken.Der Main-Donau-Kanal verbindet Main und Donau quer durch Franken von Bamberg über Nürnberg nach Kelheim. Er ergänzt damit Rhein, Main und Donau zu einer durchgängig schiffbaren Verbindung zwischen der Nordsee und dem Schwarzen Meer. Mit den künstlichen Stauseen des neuen Fränkischen Seenlands, die als Wasserspeicher für die relativ trockenen Landschaften Frankens dienen sollen, wurde auch eine Tourismusattraktion geschaffen.
Mehrere Mittelgebirge prägen die fränkische Landschaft. Im Südosten wird sie von der Fränkischen Alb gegen die anderen Teile Bayerns abgeschirmt. Im Osten bildet das Fichtelgebirge die Grenze, im Norden sind Frankenwald, Thüringerwald, Haßberge, Rhön und Spessart eine Art natürliche Barriere. Im Westen liegen Frankenhöhe und Hohenloher Ebene. Die wichtigsten Mittelgebirge im Inneren der Region sind Steigerwald, Fränkische Schweiz und Fränkische Alb.